Al microscopi: API molt potents i càrregues útils tòxiques

El doctor William Sanders analitza les tendències en el desenvolupament i fabricació d’ingredients farmacèutics actius molt potents (HPAPIs) i càrregues útils tòxiques per als conjunts de medicaments d’anticossos (ADC).

Com han afectat els canvis recents de la indústria farmacèutica a les organitzacions de fabricació contractual (OCM), específicament pel que fa als HPAPIs?

En els darrers 15 anys, hi ha hagut un canvi significatiu per centrar-se en la teràpia contra el càncer. Com a resultat, la proporció d’HPAPIs i ADC als respectius oleoductes de la majoria de les empreses farmacèutiques ha augmentat dràsticament. Aquest augment de la canalització clínica d’HPAPIs i ADC ha canviat les exigències dels socis de fabricació contractuals i ha augmentat la necessitat de capacitats de manipulació molt potents. El resultat és una escassetat mundial de capacitat de producció, terminis de lliurament més llargs per a l’inici del projecte i retards més llargs en la progressió dels candidats a medicaments a través del gasoducte clínic.

La comprensió de tota la indústria sobre la toxicologia de materials altament potents ha augmentat exponencialment a mesura que s’ha expandit el gasoducte clínic. L’adquisició i anàlisi d’un espectre més ampli de dades toxicològiques ha conduït a una assignació més estricta dels límits d’exposició i a la implementació de pràctiques d’higiene industrial més estrictes dissenyades per millorar la seguretat dels treballadors. La combinació d’un major nombre d’HPAPIs, una comprensió més completa de la toxicitat i una capacitat limitada per manejar compostos altament potents a la indústria de les OCM posa l’èmfasi en els límits de les OCM per satisfer les expectatives d’oferta dels seus clients farmacèutics.

Com canvia la filosofia de desenvolupament de processos com a resultat?

La química del procés per si mateixa no canvia a causa de la potència dels compostos investigats. L’optimització de la reacció, l’avaluació dels paràmetres crítics del procés i els estudis de robustesa del procés són rellevants independentment de la potència del compost. En la majoria dels casos, els HPAPIs i ADC comercials requereixen quantitats relativament petites d’API a la màxima demanda. Aquesta realitat obre una varietat de tècniques de processament típicament considerades incompatibles (per exemple, purificació cromatogràfica de columna) amb la producció comercial d’APIs més tradicionals i menys potents. Tot i que els requisits de desenvolupament químic dels HPAPIs poden ser similars o fins i tot menys restrictius que les API tradicionals, la comprensió íntima de les tècniques de producció de sistemes tancats i les tecnologies de contenció és essencial per fabricar HPAPIs. El disseny de les instal·lacions, les tecnologies d’aïllament i les pràctiques generals de producció poden ser més restrictives pel que fa als procediments de manipulació en comparació amb els que s’utilitzen en la fabricació típica d’API. La consideració acurada del flux de material i equip ha de ser una part integral de la fase de desenvolupament i incorporar-se al pla de producció. A més, l’avaluació contínua de noves tecnologies i tècniques de contenció durant la fase de desenvolupament és fonamental per a l’èxit.

Quines tecnologies clau són importants per a la fabricació d’HPAPI?

El disseny d’aïlladors, el disseny de laboratori i les pràctiques de contenció són fonamentals per a la fabricació segura d’HAPAPI. A finals del segle XX, les capacitats de contenció eren molt limitades a la indústria de les OCM i s’han millorat les pràctiques habituals emprades en aquell moment per contenir compostos basant-se en les avaluacions toxicològiques en evolució. L’evolució de la tecnologia i el coneixement ha millorat dràsticament la seguretat dels treballadors, però això comporta un augment corresponent del cost del disseny, construcció i operació de les instal·lacions. A principis de la dècada de 20, només una petita part del SAFC de Merck ©® la cartera consistia en HPAPIs o càrregues útils tòxiques. Avui, una part important del SAFC de Merck ©® la cartera requereix contenció HPAPI. Aquesta tendència és àmpliament aplicable a la indústria, donant lloc a importants inversions en actualitzacions d’instal·lacions necessàries per als fabricants de contractes que vulguin competir a l’espai HPAPI. Tot i que l’adaptació de les tècniques de processament tradicionals per maximitzar la contenció és un focus clau en la fabricació d’HPAPI, les noves tecnologies com la fabricació de flux continu (CFM) són molt prometedores, on es poden utilitzar sistemes tancats per millorar les pràctiques de contenció tradicionals. CFM és altament atractiu per a la producció d’HPAPI i promet enormement
grups experimentats de desenvolupament de processos químics i enginyeria per dissenyar futurs processos que siguin més segurs i eficients.

Quines altres implicacions d'una major toxicitat i d'un major focus en les pràctiques d'higiene industrial són importants per reconèixer?

La implicació més significativa és que les operacions de la unitat HPAPI triguen més. Moltes operacions del sistema tancat són restrictives i augmenten el temps necessari en comparació amb les operacions històriques d’unitats. En última instància, això pot conduir a processos de fabricació més cars. Independentment, la seguretat dels treballadors sempre requereix una major consideració i justificació dels costos. Els clients de Pharma han de ser conscients de la possibilitat de terminis de lliurament més llargs per a les substàncies farmacèutiques HPAPI i les càrregues útils de l’ADC. Al final, la promesa d’aquests nous productes terapèutics, l’eficàcia augmentada, la seguretat i els millors resultats dels pacients supera qualsevol despesa addicional derivada de garantir la seguretat dels encarregats de produir els medicaments més prometedors del futur.

Dr. William Sanders

Will és el director de desenvolupament de processos de Millipore Sigma's Madison, WI SAFC® i ha participat directament en el desenvolupament d’una varietat de HPAPIs comercials de petites molècules i càrregues útils tòxiques per als ADC. És químic orgànic sintètic de formació i és doctor per la Universitat de Wisconsin. Té més de 20 anys d’experiència en química de processos i medicaments, amb els darrers 14 anys a MilliporeSigma de Madison, WI i Gillingham, Regne Unit. Els seus interessos actuals inclouen la implementació d’una plataforma de desenvolupament automatitzada, PAT i solucions integrals de gestió de dades en el desenvolupament de processos.